뉴클레오솜의 구조

Nature Communications 13권, 기사 번호: 5075(2022) 이 기사 인용

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이 기사에 대한 저자 수정 사항은 2023년 1월 19일에 게시되었습니다.

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핵심 세포주기 기계를 암호화하는 유전자는 세포주기 특이적인 방식으로 MuvB 계열의 단백질 복합체에 의해 전사적으로 조절됩니다. MuvB와 전사 인자 B-MYB 및 FOXM1의 복합체는 세포 증식 중에 유사분열 유전자를 활성화합니다. 이들 복합체에 의한 전사 조절 메커니즘은 아직 잘 규명되지 않았습니다. 여기에서는 생화학적 분석과 시험관 내 재구성을 저온 전자 현미경 및 가교 질량 분석법을 통한 구조 분석과 결합하여 이러한 복합체를 기능적으로 검사합니다. 우리는 MuvB:B-MYB 복합체가 뉴클레오솜에 결합하고 리모델링하여 뉴클레오솜 DNA를 노출시키는 것을 발견했습니다. 이러한 리모델링 활동은 리모델링된 DNA에 직접 결합하는 B-MYB에 의해 뒷받침됩니다. 뉴클레오솜의 리모델링 활동을 고려하면 MuvB:B-MYB 복합체가 선구적인 전사 인자 복합체로 기능한다고 제안합니다. 이 연구에서 우리는 이전의 생화학 및 세포 연구를 합리화하고 세포 주기 조절의 핵심인 단백질 복합체에 대한 상호 작용의 분자적 틀을 제공합니다.

세포주기 동안 세포는 게놈을 두 개의 동일한 복사본으로 복제하고 염색체 분리를 세포 분열과 조화시킵니다. 세포 주기의 여러 단계를 통한 질서 있는 진행은 세포 주기의 하류 효과기를 포함한 특정 표적의 인산화에 의해 세포 주기 전환을 순차적으로 촉발하는 사이클린 의존성 키나제 사이클린(CDK-사이클린) 발진기에 의존합니다. CDK-사이클린의 진동 활성은 세포 주기 특이적 단백질 유비퀴틴화, 인산화 및 전사 조절에 의해 달성됩니다1,2.

세포주기 유전자의 세포주기 의존적 전사는 전사 조절 인자의 MuvB 계열에 의해 제어됩니다3,4,5. MuvB 코어 복합체는 LIN9라고 하는 주요 골격 하위 단위, 히스톤 결합 단백질 RbBP4, DNA 결합 단백질 LIN54 및 더 작은 하위 단위 LIN37 및 LIN526으로 구성됩니다. LIN54의 DNA 결합 도메인은 MuvB를 세포주기 상동성 영역(CHR)이라고 불리는 특정 서열의 표적 유전자에 모집합니다7,8. MuvB 표적 프로모터는 TATA가 없으며 CHR은 전사 시작 부위(TSS)와 +1 뉴클레오솜8,9의 바로 상류에 위치합니다. +1 뉴클레오솜의 존재는 기본 전사 장치의 조립을 위한 장벽을 생성하며, 그 위치와 역학은 각 유전자의 전사 상태를 정의하기 위해 미세하게 조절됩니다. +1 뉴클레오솜의 조절 메커니즘이 완전히 이해되지 않았고 집중적인 연구의 대상임에도 불구하고 CHR의 위치와 여러 연구7,9,12는 활성화 역할과 억제 역할을 모두 수행하는 MuvB 복합체가 이 과정에 참여합니다.

세포 주기가 정지 및 노화(G0라고도 함) 종료되는 동안 MuvB 복합체는 망막모세포종 유사 단백질과 상호 작용하여 약 1000개의 세포 주기 유전자의 전사 억제를 중재하는 DREAM 복합체3,4,13를 형성합니다. DREAM 복합체에 의한 표적 유전자의 인식은 CHR과 업스트림 세포 주기 의존 요소(CDE)2,14,15의 결합을 포함하므로 조합적입니다.

세포가 분열할 때 G1-S 전이에서 CDK2-cylin D와 E의 활성 증가는 망막모세포종 유사 단백질의 과인산화를 촉진하여 DREAM의 분해와 세포 주기 재진입을 유발합니다16,18 ,19. 나머지 CHR 결합 MuvB 코어 복합체는 S 단계 동안 B-MYB 및 FOXM1 전사 인자(TF)와 순차적으로 연관됩니다. B-MYB와 FOXM1은 종양유전자이며 여러 암 유형에서 과발현됩니다21,22,23,24. CHR 요소의 MuvB 복합체에 B-MYB 및 FOXM1을 순차적으로 조립하는 것은 G2 단계에서 유사분열 유전자 프로그램의 전사 활성화를 유발하는 데 필요합니다. 중요한 것은 B-MYB와 MuvB(MMB)의 복합체가 세포 주기 유전자에서 FOXM1 모집에 필요하므로 B-MYB는 G2/M 유전자의 세포 주기 의존적 전사를 위한 선구자 TF로 정의되었습니다20,27.